쇼그렌증후군 침샘 손상과 혈장 엑소좀, 한약 치료 후 무엇이 달라졌을까?

쇼그렌증후군으로 침이 줄고 입안이 마르는 과정에는 면역세포의 침윤뿐 아니라 침샘 상피세포가 손상되고 서로 신호를 주고받는 과정도 관여합니다. 그렇다면 혈액 속 작은 소포인 엑소좀은 이 병의 상태를 어떻게 보여주며, 한약 치료 후에는 어떤 변화가 관찰됐을까요?

최근 연구에서는 쇼그렌증후군 환자의 혈장과 타액 엑소좀에 침샘 상피세포 손상과 관련된 단백질이 실려 있고, 그중 일부가 철사멸이라는 세포 손상 경로와 연결될 가능성을 제시했습니다. 또 다른 소규모 임상연구에서는 가감증액탕을 2주간 투여한 뒤 건조 증상, 타액·눈물 분비, 면역지표와 혈장 엑소좀 단백질의 변화를 관찰했습니다. 이번 글에서는 두 논문을 함께 검토해 병리적 의미와 한약 연구 결과, 아직 확인되지 않은 한계를 구분해 살펴보겠습니다.

쇼그렌증후군의 입마름은 침샘 상피세포 손상과 관련됩니다

이 질환은 면역계가 침샘과 눈물샘 같은 외분비샘을 표적으로 삼는 만성 자가면역질환입니다. 대표 증상은 입마름과 안구건조이지만 피로, 관절통, 피부·폐·신장·신경계 문제 등 전신 증상이 동반되기도 합니다.

침샘 조직에서는 림프구 침윤과 염증성 사이토카인, 자가항체가 함께 작용합니다. 이때 침을 만드는 선방세포와 침을 이동시키는 도관 상피세포의 기능이 떨어지면 실제 타액 분비량이 감소할 수 있습니다. 입마름이 오래 지속되면 말하거나 삼키기 어렵고, 충치와 치주질환, 구강 칸디다증, 혀 통증과 미각 변화의 위험도 커질 수 있습니다.

다만 주관적으로 입이 마른 느낌과 실제 타액 분비 저하는 언제나 일치하지 않습니다. 복용 약물, 당뇨병, 갑상선질환, 탈수, 불안, 폐경, 구강호흡 등에서도 구강건조가 나타날 수 있습니다. 따라서 증상만으로 침샘이 얼마나 손상됐는지 판단해서는 안 되며, 자극하지 않은 타액 분비량과 혈액검사, 안과검사, 필요 시 침샘 영상이나 입술소타액선 생검 등을 종합해야 합니다.

혈장 엑소좀은 세포가 보내는 작은 정보 꾸러미입니다

엑소좀은 세포가 분비하는 지름 약 30～150nm의 지질 이중막 소포입니다. 내부에는 단백질, RNA, DNA 조각, 지질과 같은 여러 물질이 들어 있습니다. 엑소좀은 혈액과 타액 등 체액을 따라 이동하면서 다른 세포에 정보를 전달할 수 있고, 동시에 자신이 유래한 세포의 상태를 어느 정도 반영합니다.

혈장에 단백질이 그대로 노출되면 여러 단백질분해효소의 영향을 받기 쉽지만, 엑소좀 내부의 물질은 지질막에 둘러싸여 비교적 안정적으로 보존될 수 있습니다. 이런 특성 때문에 엑소좀은 질병의 조기 진단을 돕는 바이오마커와 세포 간 신호전달 연구 대상으로 주목받고 있습니다.

그렇다고 엑소좀 자체를 모두 나쁜 물질로 보아서는 안 됩니다. 엑소좀은 정상적인 조직 유지와 면역 조절에도 참여합니다.

중요한 것은 어떤 세포에서 유래했고 무엇을 싣고 있으며, 그것이 어느 세포에 전달되는지입니다. 쇼그렌증후군에서는 면역 활성과 침샘 상피세포 손상을 반영하는 특정 단백질 구성이 병리적 의미를 가질 수 있습니다.

쇼그렌증후군 엑소좀에서 철사멸 관련 단백질이 발견됐습니다

Peng 연구팀은 2023년 Journal of Molecular Medicine에 일차성 쇼그렌증후군 환자의 혈장 엑소좀을 단백체학으로 분석한 연구를 발표했습니다. 초기 단백체 분석에는 환자 18명과 건강 대조군 18명이 참여했고, 이후 표적 단백질 검증에는 일차성 환자 68명과 건강 대조군 46명, 이차성 쇼그렌증후군 18명, 류마티스관절염 46명, 비자가면역성 건조증 16명 등이 포함됐습니다.

연구진은 환자군의 혈장 엑소좀에서 24개의 차등발현 단백질을 확인했습니다. 기능 분석에서는 이 단백질 중 일부가 철사멸(ferroptosis) 관련 과정과 연결됐습니다.

철사멸은 세포 내 철과 지질 과산화가 축적되면서 세포막이 손상되는 조절된 세포사멸 방식입니다. 일반적인 세포자멸사와는 다른 경로이며, 염증 반응과 함께 나타날 수 있습니다.

특히 세룰로플라스민(CP)과 트랜스페린(TF)이 주목됐습니다. CP는 Fe2+를 Fe3+로 산화하는 데 관여하고, TF는 Fe3+를 운반합니다.

두 단백질의 기능이 떨어지면 철 처리와 이동의 균형이 흐트러지고 지질 산화에 취약한 환경이 형성될 가능성이 있습니다. 단백질 상호작용 분석에서는 보체 C5와 C9, 합토글로빈(HP), SERPING1이 CP·TF와 직접 연결되는 네트워크를 이루었습니다.

이 연구에서 CP와 TF는 일차성과 이차성 쇼그렌증후군의 혈장 엑소좀에서 감소했지만 비자가면역성 건조증에서는 같은 변화가 뚜렷하지 않았습니다. 보체 C5와 C9도 철사멸 관련 네트워크의 새 후보로 제시됐습니다. 이 결과는 단순히 입이 마른 사람과 자가면역성 침샘 손상이 있는 사람의 엑소좀 구성이 다를 가능성을 보여줍니다.

출처: Peng X, Hou L, Wu X, et al. The plasma exosomes from patients with primary Sjögren’s syndrome contain epithelial cell-derived proteins involved in ferroptosis.

Journal of Molecular Medicine. 2023;101:1289-1304. https://doi.org/10.1007/s00109-023-02361-0

타액 엑소좀의 SSA·SSB와 입술침샘 조직은 무엇을 보여줬나요?

연구진은 혈장뿐 아니라 타액 엑소좀도 살펴봤습니다. 일차성 환자의 혈장과 타액 엑소좀에는 건강 대조군보다 침샘 상피세포 자가항원인 SSA와 SSB가 더 많이 포함돼 있었습니다. 이는 혈액에서 검출된 엑소좀 단백질이 실제 외분비샘 상피세포의 상태와 연결될 가능성을 뒷받침합니다.

또한 입술소타액선 조직 12개를 분석했을 때, 생검 양성 조직의 상피세포는 음성 조직보다 철사멸에 취약한 소견을 보였습니다. 양성 조직에서는 미토콘드리아 크기가 더 작고 막 밀도가 높았으며, Fe2+가 더 많이 확인됐습니다. 연구진은 침샘 상피세포의 철 대사 불균형과 막 지질 산화가 조직 손상 과정에 참여할 수 있다는 모형을 제시했습니다.

이 모형에 따르면 CP와 TF 감소로 철 처리 능력이 약해지면 Fe2+와 지질 과산화물이 축적될 수 있습니다. 손상된 상피세포에서 나온 항원과 엑소좀 신호는 B세포와 보체계를 자극하고, C5·C9 막공격복합체가 상피세포 손상을 더할 가능성이 있습니다. 그러나 이는 연구 자료를 설명하기 위한 제안된 경로이지, 사람의 침샘에서 모든 단계가 순차적으로 증명된 것은 아닙니다.

연구는 엑소좀 단백질이 일반 혈장 단백질보다 세포 손상 상태를 더 민감하게 반영할 가능성도 제시했습니다. 향후 혈액이나 타액 검사로 침샘 조직의 손상 정도를 추적할 수 있다면 생검을 보완하는 도구가 될 수 있습니다. 하지만 현재 CP, TF, C5, C9 또는 엑소좀 SSA·SSB 검사는 쇼그렌증후군 진단과 치료반응 판정에 표준적으로 쓰이는 검사가 아닙니다.

가감증액탕 연구에서는 어떤 한약을 사용했나요?

Zeng 연구팀이 2022년 Frontiers in Pharmacology에 발표한 연구는 가감증액탕(Modified Zengye Decoction, MZD) 투여 전후의 임상 증상과 혈장 엑소좀 단백질을 분석했습니다. 증액탕은 현삼, 맥문동, 생지황을 기본으로 하는 처방입니다. 연구에서는 여기에 청호, 백화사설초, 천심련, 서곡초를 더했습니다.

논문에 기재된 구성은 청호 40g, 생지황 20g, 현삼 20g, 맥문동 20g, 백화사설초 20g, 천심련 20g, 서곡초 10g이었습니다. 과립 7.5g을 끓는 물 100mL에 타서 식후 30분에 하루 두 번, 2주 동안 복용했습니다.

이 조합과 용량은 해당 중국 연구에서 사용한 시험 처방입니다. 국내에서 동일한 약재를 모든 쇼그렌증후군 환자에게 그대로 적용해야 한다는 뜻은 아닙니다. 특히 청호·천심련 등은 환자의 소화 상태, 복용약, 간 기능, 출혈 위험, 임신 가능성 등을 고려해야 하며, 한약은 개인별 진찰과 처방 없이 논문 용량을 임의로 복용해서는 안 됩니다.

또한 논문의 ‘가감증액탕’과 국내 한의원에서 환자의 변증과 동반 증상에 맞춰 구성하는 처방은 같지 않을 수 있습니다. 이 연구가 보여주는 핵심은 특정 처방이 모든 환자에게 효과가 있다는 결론이 아니라, 한약 개입 전후에 임상·면역·엑소좀 단백질을 동시에 측정했다는 점입니다.

18명에게 2주간 투여한 뒤 관찰된 변화

연구진은 처음 모집한 60명 가운데 동반질환이나 다른 약물 사용 등의 조건을 제외하고 최종 18명을 분석했습니다. 참여자들은 이전 2주 동안 서양의학 약물과 한약을 사용하지 않았고, 가감증액탕을 2주간 단독 복용했습니다.

연구진이 보고한 증상 개선 사례는 다음과 같습니다.

• 입과 혀의 건조: 18명 중 18명
• 안구건조: 18명 중 18명
• 피부건조: 16명 중 16명
• 건조한 변: 15명 중 15명
• 이하선 비대: 13명 중 11명, 84.62%
• 손발바닥의 열감: 11명 중 9명, 81.82%
• 관절통: 16명 중 11명, 68.75%
• 발진: 8명 중 5명, 62.50%

검사에서는 적혈구침강속도(ESR)가 감소했고 P=0.0022였습니다. IgG는 P=0.0029, IgM은 P=0.0253으로 감소했으며 IgA에는 유의한 변화가 없었습니다. 타액 분비량은 P=0.01, 눈물 분비량은 P=0.0008로 증가했습니다.

면역 사이토카인 중 BAFF, IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22는 투여 후 유의하게 감소했습니다. 각각의 P값은 0.0128, 0.0016, 0.0104, 0.0012, 0.0191이었습니다.

반면 TGF-β에는 통계적으로 유의한 변화가 없었습니다. 연구진은 Th2·Th17 관련 염증 반응과 B세포 활성 신호가 함께 낮아졌을 가능성을 제시했습니다.

혈장 엑소좀 단백체 분석은 이들 중 9명의 검체를 세 명씩 혼합한 3개 군으로 나눠 시행했습니다. 투여 전후 13개의 차등발현 단백질이 확인됐고, 1개는 증가하고 12개는 감소했습니다. COMP, CP, FCN2, GGH, IGFBP2, LBP의 감소는 별도의 ELISA에서도 같은 방향으로 확인됐습니다.

기능 분석에서는 인슐린 반응, 그람음성균 방어, 프로테오글리칸 결합, 포르피린 대사, 엽산 생합성, TLR4와 NF-κB 신호, 철사멸 경로 등이 제시됐습니다. 연구진은 한약 투여 후 엑소좀 단백질 변화가 건조 증상과 면역 염증의 변화를 반영할 수 있다고 해석했습니다.

출처: Zeng Y, Peng X, Wang Y, et al. Therapeutic effect of modified zengye decoction on primary Sjogren’s syndrome and its effect on plasma exosomal proteins.

Frontiers in Pharmacology. 2022;13:930638. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.930638

이 결과를 침샘 재생 효과라고 말할 수 있을까요?

현재 근거만으로는 그렇게 말할 수 없습니다. 2022년 연구에서 타액 분비량이 증가한 것은 중요한 관찰이지만, 새로운 침샘 조직이 생기거나 파괴된 선방세포가 재생됐다는 사실을 조직검사나 영상, 세포 계통 추적을 통해 입증한 것은 아닙니다. 타액 분비가 늘었다는 결과와 침샘이 구조적으로 재생됐다는 결론은 구분해야 합니다.

연구에는 무작위 배정, 위약 또는 무치료 대조군, 눈가림이 없었습니다. 최종 참여자는 18명으로 적고 관찰 기간도 2주로 짧았습니다. 건조 증상의 개선 비율은 연구자가 정한 증상 평가에 근거하며, 자연 변동과 기대 효과, 생활환경 변화가 얼마나 영향을 미쳤는지 분리하기 어렵습니다.

단백체 분석은 9명의 검체를 세 명씩 혼합해 비교했기 때문에 개인별 반응 차이를 충분히 보여주지 못합니다. 엑소좀 단백질이 감소한 것이 병리 신호의 정상화를 의미할 가능성은 있지만, 특정 단백질 감소가 직접 치료 효과를 일으켰는지 또는 임상 변화에 따라 함께 달라진 지표인지는 알 수 없습니다.

2023년 철사멸 연구도 관찰적 단백체·조직 연구입니다. CP와 TF 감소, C5·C9 변화, SSA·SSB가 실린 엑소좀과 조직 소견을 연결했지만 철사멸을 차단하면 실제 환자의 침샘 기능이 회복되는지를 시험한 치료 연구는 아닙니다. 따라서 “엑소좀을 치료하면 쇼그렌증후군이 낫는다”거나 “한약이 철사멸을 억제해 침샘을 재생한다”고 단정해서는 안 됩니다.

두 논문을 함께 보면 한약 연구의 다음 단계가 보입니다

두 논문은 같은 연구진이 엑소좀 단백체를 중심으로 병리와 치료 전후 변화를 탐색했다는 점에서 이어집니다. 2023년 논문은 환자의 혈장·타액 엑소좀과 침샘 조직에서 상피세포 손상 및 철사멸 관련 단서를 찾았습니다. 2022년 논문은 가감증액탕 투여 후 건조 증상과 분비 기능, 면역 사이토카인, 엑소좀 단백질이 함께 변화하는지 관찰했습니다.

흥미로운 연결점은 CP입니다. CP는 2023년 병리 연구에서 TF와 함께 철사멸 관련 핵심 후보로 감소해 있었고, 2022년 한약 연구에서는 투여 후 엑소좀 CP가 더 낮아졌습니다.

겉으로는 모순처럼 보일 수 있습니다. 그러나 두 연구의 비교 대상과 의미는 다릅니다.

하나는 환자와 건강 대조군의 질병 관련 차이이고, 다른 하나는 환자 내부의 단기 치료 전후 변화입니다. 혈장 엑소좀 안의 단백질 농도는 조직 내 단백질 활성과 같은 의미가 아닐 수도 있습니다.

따라서 CP가 낮아진 방향만 보고 한약이 철사멸을 개선했다고 해석해서는 안 됩니다. 엑소좀에 실려 나온 CP가 줄었다는 것이 조직 손상 신호의 감소인지, 분비 경로의 변화인지, 전신 단백질 대사의 영향인지는 후속 연구가 필요합니다. 이런 세밀한 구분이 있어야 두 논문을 과장 없이 연결할 수 있습니다.

앞으로는 충분한 수의 환자를 무작위로 배정하고 표준치료 또는 위약 대조군과 비교해야 합니다. 최소 수개월 이상 타액 분비와 환자 보고 증상, ESSPRI·ESSDAI, 혈액 면역지표, 침샘 초음파, 엑소좀 단백질을 함께 추적할 필요가 있습니다. 철사멸 관련 지표와 실제 침샘 기능 개선의 시간적 관계도 확인해야 합니다.

인천 송도 이레한의원은 쇼그렌증후군의 입마름을 단순한 수분 부족으로만 보지 않고 자가면역 활성, 복용약, 소화·수면 상태, 구강 환경과 실제 타액 분비를 함께 살펴 치료 방향을 정합니다. 연구 논문은 진료 판단을 돕는 근거로 활용하되 특정 처방을 모든 환자에게 동일하게 적용하지 않습니다. 의료진과 진료 안내는 이레한의원 공식 홈페이지에서 확인하실 수 있습니다.

자주 묻는 질문

Q. 혈장 엑소좀이 쇼그렌증후군을 일으키는 원인인가요?

A. 엑소좀은 병리 과정에 참여할 수 있지만 현재 연구만으로 단일 원인이라고 말할 수 없습니다. 엑소좀에 실린 단백질은 면역 활성과 침샘 상피세포 손상을 전달하거나 반영할 수 있으며, 유전·호르몬·환경·면역 요인과 함께 해석해야 합니다.

Q. 철사멸 검사를 받으면 침샘 손상을 알 수 있나요?

A. 현재 CP, TF, C5, C9와 엑소좀 단백질 검사는 일반 진료에서 쇼그렌증후군을 진단하거나 침샘 손상을 판정하는 표준검사가 아닙니다. 진단에는 증상, 항-SSA 항체, 눈·타액 분비 검사, 안구 염색과 필요 시 입술소타액선 생검 등이 사용됩니다.

Q. 가감증액탕이 침샘을 재생시킨다는 뜻인가요?

A. 아닙니다. 18명의 2주 전후 비교에서 타액 분비 증가와 여러 지표 변화가 보고됐지만 침샘 조직의 구조적 재생은 측정하지 않았습니다. 효과와 안전성을 확인하려면 더 큰 무작위 대조시험과 장기 추적이 필요합니다.

Q. 논문에 나온 처방을 그대로 복용해도 되나요?

A. 임의 복용은 권하지 않습니다. 연구 처방은 특정 조건을 충족한 참여자에게 제한된 기간 사용됐습니다. 현재 진단, 간·신장 기능, 소화 상태, 임신 가능성, 복용 중인 면역조절제·항응고제 등과의 상호작용을 확인한 뒤 의료진이 판단해야 합니다.

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.